Grunngildi ADA skimun í þvegin-úti öpum fyrir forklínískar líffræðirannsóknir

Í forklínískri líffræðiþróun eru prímatar sem ekki eru-menn, sérstaklega cynomolgus apar, oft notaðir í lyfjahvörfum, lyfjafræðilegum, eiturefnafræðilegum og öryggisrannsóknum. Vegna takmarkaðs dýraframboðs, mikils rannsóknarkostnaðar og aukins þrýstings til að flýta fyrir þróunartíma, er endurnotkun á „útþvegin-apa“ stundum talin eftir nægilegt-lyfjafrí.

Hins vegar, fyrir líffræðileg lyf, þýðir útþvottur lyfja ekki endilega ónæmisfræðilega endurstillingu. Mögulega er api ekki með neina mælanlega lyfjaleifa úr fyrri rannsókn, en er samt með grunnlínu mótefnahvarfsemi gegn-lyfjum. Þessi hvarfgirni getur stafað af fyrri útsetningu fyrir öðru líffræðilegu efni, ónæmisminni, kross--viðbragðsmótefnum eða náttúrulegum mótefnabakgrunni. Ef það er ekki greint fyrir skömmtun, getur grunngildi ADA truflað túlkun upplýsinga um útsetningu, lyfjafræði, öryggi og ónæmingargetu.

Þess vegna, þegar útþvegnir-apar koma til greina í nýrri forklínískri rannsókn, ætti grunnlínu ADA skimun að vera hluti af dýrahæfisferlinu. Tilgangurinn er ekki að spá fyrir um ónæmingargetu manna beint, heldur að bæta áreiðanleika og túlkanleika gagna um dýrarannsóknir.

Útþvegnir-apar eru ekki alltaf jafngildir barnalegum dýrum. Fyrri útsetning fyrir mótefnum, samrunapróteinum, mótuðum Fc sameindum, cýtókínum, PEGýleruðum próteinum eða öðrum líffræðilegum efnum getur framkallað mótefni sem haldast við eftir að upprunalega lyfið hefur hreinsað. Þessi mótefni kunna að þekkja sameiginlega byggingarþætti í nýrri prófunargrein, svo sem Fc svæði, Fc stökkbreytingar, löm svæði, tengja, glýkan, PEG hluta, vinnupalla lén eða aðrar mótaðar raðir.

Ef slíkt grunngildi ADA er til staðar fyrir fyrsta skammt nýrrar rannsóknar, geta ýmsar áhættur komið upp. Prófunargreinin gæti sýnt óvænt litla útsetningu, hraðari úthreinsun, styttan-helmingunartíma, skerta lyfjafræðilega svörun eða óeðlilegan einstaklingsbreytileika. Í sumum tilfellum geta ónæmisfléttur myndast og stuðlað að innrennslisviðbrögðum, virkjun komplements, losun cýtókína eða annarra ónæmistengdrar niðurstöður-.

Þetta skapar mikla túlkunaráskorun. Án grunnlínu ADA upplýsinga getur verið erfitt að ákvarða hvort óeðlilegt PK, PD eða öryggissnið endurspegli innri eiginleika prófunarhlutarins eða ónæmissögu dýrsins.

Af þessum sökum ætti að líta á grunnlínu ADA skimun í þvegin-apa sem forklínískan gagna-gæðamælikvarða. Það hjálpar til við að ákvarða hvort endurnýtt dýr henti fyrir fyrirhugaða rannsókn og hvort einhver gögn sem fást þurfa sérstaka túlkun.

Til vísindalegrar nákvæmni ætti að nota hugtakið "fyrir-fyrirliggjandi ADA" vandlega í þessu samhengi. Hjá mönnum vísar núverandi ADA venjulega til mótefna sem eru til staðar fyrir útsetningu fyrir tilteknu lækningalyfi. Hjá útþvegin-öpum getur upphafsviðbrögð í staðinn stafað af fyrri útsetningu fyrir lyfjum.

Viðeigandi hugtök eru meðal annars „baseline ADA reactivity“, „for- ADA reactivity“ eða „baseline anti-test-article antibody reactivity“. Þessi hugtök forðast að gefa til kynna að mótefnin séu náttúruleg og endurspegla betur hagnýtan tilgang matsins.

Grunngildi ADA skimun er sérstaklega mikilvæg þegar þvegnir-apar eru notaðir í mikilvægum eða túlkunar-viðkvæmum rannsóknum. Þetta felur í sér eiturefnafræðilegar rannsóknir á GLP, eiturefnahvarfarannsóknum, formlegum lyfjahvarfarannsóknum, -svörunarmati á váhrifum, mati á öryggismörkum og rannsóknum þar sem lyfjafræðileg lífmerki eru lykilatriði í ákvarðanatöku-.

Þörfin er einnig meiri fyrir líffræðileg lyf með flóknum eða ónæmisfræðilega virkum byggingum, eins og tvísértæk mótefni, fjölsértæk mótefni, Fc-samrunaprótein, ónæmis-frumuvirkjar, frumufrumur-undirstaða sameinda, PEGýleruð prótein, mótuð Fc afbrigði og sameindir sem innihalda ekki{{3} snertiefni sem innihalda ekki náttúruleg hvolf.

Fyrir könnunarrannsóknir eða ekki-GLP rannsóknir gæti skimunaraðferðin verið einfölduð. Hins vegar, jafnvel í fyrstu rannsóknum, ætti að safna sýnum fyrir-skammta og geyma þær. Ef óvænt váhrifatap, veik lyfjafræði eða ónæmistengdar niðurstöður koma fram síðar, geta þessi sýni stutt afturskyggna rannsókn.

Hægt er að nota-áhættubyggðan ramma áður en útþvegin-öpum er úthlutað í nýja líffræðirannsókn.

Fyrst ætti að fara yfir sögulegar rannsóknir dýrsins. Mikilvægar upplýsingar innihalda fyrri prófunargrein, sameindasnið, skammtastig, skammtaleið, skammtalengd, dagsetningu síðasta skammta, úthreinsunartímabil, fyrri ADA stöðu, fyrri lyfjaútsetningu, innrennslisviðbrögð, ónæmistengdar niðurstöður og gögn um bata.

Í öðru lagi ætti að safna sermi- eða plasmasýni fyrir-skammta áður en nýja rannsóknin hefst. Fyrir dýr með flókna fyrri útsetningu eða stutt þvottatímabil getur endurtekin sýnataka verið gagnleg til að ákvarða hvort mótefnahvarfsemi sé stöðug, minnkandi eða sveiflukennd.

Í þriðja lagi ætti að meta viðbragðsvirkni greina í grunnlínu-prófa- með því að nota ADA-greiningu sem hæfir-í-tilgangi. Greiningin þarf ekki alltaf að vera fullgild á því stigi sem krafist er fyrir klínískar ónæmisprófanir, en hún ætti að henta fyrir val á dýrum og túlkun gagna. Að minnsta kosti ætti það að hjálpa til við að greina líkleg próf-grein-sérstök merki frá ósértækum bakgrunni.

Í fjórða lagi ætti að flokka jákvæð dýr eftir áhættustigi. Lítil-hvarfsemi eða viðbrögð við mörkum geta verið ásættanleg í sumum rannsóknarstillingum, sérstaklega ef dýr eru í jafnvægi milli hópa. Meðhöndla skal hóflega viðbrögð með varúð og túlka hana ásamt lyfjahvarfa-, PD- og öryggisupplýsingum. Sterk viðbrögð við grunnlínu, staðfest sérhæfni, hár títur eða hlutleysandi möguleiki ætti almennt að útiloka dýr frá lykilrannsóknum eða rannsóknum sem byggja að miklu leyti á túlkun á útsetningu.

Í fimmta lagi ættu grunnlínur ADA niðurstöður að vera samþættar í-rannsóknarathugunum. ADA-jákvætt dýr í grunnlínu sem síðar sýnir hraða lyfjaúthreinsun, litla útsetningu, óeðlilega PD svörun eða ónæmis-tengdar öryggisniðurstöður ætti að túlka öðruvísi en -neikvætt dýr í upphafi með svipaðar athuganir.

Grunnlínu ADA skimun ætti ekki að meðhöndla sem einfalda já-eða-nei æfing. Gildi þess felst í því að styðja við betra dýraval, hópúthlutun og túlkun gagna.

Fyrir mikilvæga GLP eiturefnafræði eða lykilTK nám, Almennt ætti að forðast dýr með sterka ADA-viðbrögð við grunnlínu. Ef nota verður-útþvegna apa, ætti rökin að vera vísindalega rökstudd og grunngildi ADA stöðu ætti að vera skýrt skjalfest í rannsóknarskránni og lokaskýrslunni.

Fyrir rannsóknir á lyfjahvörfum/sjúkdómum er hægt að nota dýr með-áhættu en meðal-áhættudýr geta verið frátekin sem öryggisafrit eða dreift jafnt yfir hópa. Ekki ætti að skipa-áhættudýrum í mikilvæga skammtahópa nema rannsóknin sé sérstaklega hönnuð til að meta áhrif grunnlínu ADA.

Fyrir stofnanir sem endurnota apa reglulega er eindregið mælt með innri ónæmisfræðigagnagrunni dýra. Þessi gagnagrunnur ætti að fanga fyrri líffræðilega útsetningu hvers dýrs, ADA sögu, þvottabil, grunnlínuviðbrögð við nýjum prófunargreinum, PKhegðun, öryggisathuganir og niðurstöður endurnýtingar. Með tímanum geta slík gögn stutt fleiri sannanir-undirstaða dýravals og dregið úr óvissu í forklínískri túlkun.

Grunngildi ADA skimun í þvegin-apa hefur augljóst gildi, en það hefur takmarkanir. Ekki er hægt að nota niðurstöður ADA fyrir apa sem beinan stað í stað áhættumats á ónæmisvaldandi áhrifum manna. Tegundamunur í ónæmissögu, mótefnaskrá, Fc viðtakalíffræði, komplementvirkni og umhverfisáhrif takmarkar bein þýðingu til manna.

Þar að auki þýðir grunnlína ADA jákvæðni ekki alltaf að dýr sé óhæft. Sum lítil-merki eða ó-hlutleysandi merki geta haft takmörkuð áhrif á endapunkta rannsóknarinnar. Á hinn bóginn útilokar neikvæð grunnniðurstaða ekki alveg möguleikann á meðferðar-tilkominni ADA meðan á rannsókninni stendur.

Greiningarsnið, gæði hvarfefna, skurðpunktsaðferð, lyfjaþol, marktruflanir og fylkisáhrif geta einnig haft áhrif á niðurstöður. Af þessum sökum ætti alltaf að túlka gögn um grunnlínu ADA ásamt lyfjaþéttni, lyfjafræðilegri svörun, klínískum athugunum, frumudrepum, viðbótamerkjum, meinafræðiniðurstöðum og fyrri dýrasögu.

Að nota útþvegna-apa í forklínískum líffræðilegum rannsóknum getur verið vísindalega og siðferðilega sanngjarnt þegar dýrasögu, lyfjaúthreinsun og ónæmisfræðilegum bakgrunni er rétt stjórnað. Hins vegar dugar ekki lyfjaþvott eitt og sér. Að því er varðar líffræðileg lyf getur ADA hvarfgjörn í upphafi verið viðvarandi og haft áhrif á útsetningu, lyfjafræði, öryggismerki og túlkun á ónæmingargetu.

ADA skimunaraðferð sem hentar-í-tilgangi er hagnýt leið til að uppfylla skilyrði fyrir útþvegna-apa fyrir endurnotkun. Það hjálpar til við að bera kennsl á-hættudýr, styður jafnvægi í hópaskipun, bætir túlkun gagna og dregur úr líkum á villandi lyfjahvörfum, PD eða öryggisályktunum.

Heppilegasta aðferðin er ekki að hafna öllum útþvegin-öpum, heldur að nota þá samkvæmt skipulögðum, sannreyndum-áhættumamma. Grunngildi ADA skimun ætti því að verða hluti af stöðluðu for-mati fyrir rannsókn þegar þvegnir-apar eru skoðaðir fyrir þróun lífefna.

Hafðu samband við Prisys Biotech