Heild-líkamslífdreifingarmyndataka í NHP|125I SPECT

Skilningur á því hvar lyf dreifist í líkamanum er hluti af forklínískri lyfjaþróun. Lyfjahvörf í blóðvökva geta lýst altækri útsetningu, en þau segja ekkert ein og sér um hvernig efnasamband dreifist um vefi eða hvernig vefja-tengd útsetning breytist með tímanum.

Hefðbundnar vefjadreifingarrannsóknir svara þeirri spurningu með lokasýnatöku og ex vivo greiningu á uppskeru líffærum. Sameindamyndgreining býður upp á viðbótarleið: fleygðu viðeigandi geislavirkum kjarna inn í prófunarhlutinn, sjáðu síðan fyrir og mældu dreifingu-tengdrar sporefna in vivo og endurtaktu mælinguna í sama dýrinu á mörgum tímapunktum.

Mál frá Prisys Biotechnologies vefnámskeiðinuSameindamyndgreining í NHP líkönum fyrir þýðingarlyfjaþróunsýnir nálgunina með gjöf í bláæð¹²⁵Ég-merkti prófunargrein í prímötum sem ekki-mennska (NHP). Rannsóknin var hönnuð til að fylgjast með heildardreifingu-líkamans með tímanum og til að draga líffæra-mælingar úr myndgreiningargögnum.

Málið sýnir hvernig sameindamyndgreining bætir lengdar- og staðbundinni vídd við hefðbundið lífdreifingarstarf, en skilur eftir möguleika á ex vivo staðfestingu opinn fyrir rannsóknir sem þurfa á því að halda.

Útsetning fyrir lyfjum er ekki jöfn um allan líkamann. Dreifing í einstök líffæri og vefi hefur áhrif á lyfjafræðilega virkni, markvirkni, útsetningu utan-markmiða og öryggi.

Það skiptir mestu máli fyrir aðferðir þar sem líffræðileg virkni er háð staðsetningu vefja. Líffræði, peptíð, mótefni, mótefna-meðhöndlun, frumumeðferð og geislamerkt efnasambönd krefjast oft skilnings á því hvernig efnið sem gefið er færist úr blóðrásinni inn í markvef og ekki-markvef.

Hefðbundin lyfjahvörf í plasma lýsir altækri útsetningu með breytum eins og Cmax, AUC og úthreinsun. Plasmaþéttni spáir hins vegar ekki fyrir um útsetningu fyrir vefjum. Tvö efnasambönd með svipaðar lyfjahvörf í plasma geta dreift sér mjög mismunandi.

Rannsóknir á lífdreifingu veita lagið sem vantar með því að svara annarri spurningu: hvert fer efnið sem gefið er og hvernig breytist -vefstengd merki þess með tímanum?

Hefðbundin rannsókn á vefjadreifingu notar fyrirfram skilgreinda lokatímapunkta. Dýr eru aflífuð á hverjum stað, líffærum er safnað og magn af prófunarhlutum eða geislamerktu efni er magnmælt ex vivo.

Aðferðin er enn rótgróin og verðmæt. Það gefur beinar mælingar frá uppskornum vefjum og það styður niðurstreymisvinnu sem myndgreining ein og sér getur ekki veitt, þar á meðal nákvæma lífefnafræðilega, vefjameinafræðilega eða frumugreiningu.

Takmörkun þess fyrir lengdarvinnu er innbyggð í hönnunina. Hvert dýr leggur almennt til vefjagögn á einum lokatíma, þannig að tímanámskeið krefst mismunandi dýra á mismunandi sýnatökustöðum.

Sameindamyndgreining breytir tímalegri uppbyggingu tilraunarinnar. Með viðeigandi geislamerktri prófunargrein er hægt að mynda sama efni endurtekið og framkalla röð athugana í stað óháðra lokamælinga.

Það innan-viðfangsefnahönnunar gefur upplýsingar um staðbundna dreifingu sporefnisins, líffæra-tengda uppsöfnun og merkjabreytingar með tímanum. Prisys vefnámskeiðið sýnir meginregluna í heild sinni.-¹²⁵I myndatöku í NHP, lýsir raðmyndatöku á mörgum tímapunktum, líffæra-magngreiningu og hönnun á örskammtarannsókn.

Verkflæðið hefur fjögur stig: val á geislavirku efni, geislamerking prófunarhlutarins, in vivo myndgreiningu og magngreining á myndgögnum.

Val á geislakornum leiðir af sameindaeiginleikum prófunargreinarinnar, væntanlegum líffræðilegum hreyfihvörfum og myndgreiningaraðferðinni. Sameindamyndgreiningarvettvangurinn sem kynntur er í vefnámskeiðinu styður bæði PET og SPECT geislavirka kjarna, þ.m.t.¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵ég, og^99mTc. Kynningarlistarnir¹²⁵I með líkamlegan-helmingunartíma um það bil 59,4 dagar og nefnir peptíð, prótein og mótefni meðal viðeigandi merktra efnasambanda.

Fyrir lengri-geislavirka kjarna eins og¹²⁵I, SPECT/CT getur séð dreifingu geislamerkts efnis yfir lengri athugunarglugga. PET geislavirk efni eins og¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, og⁸⁹Zr býður upp á mismunandi samsetningar helmingunartíma-, næmni og myndeiginleika og gæti hentað styttri eða millilangri líffræðilegum tímakvarða.

Að búa til mynd er ekki endapunkturinn. Megindleg sameindamyndgreining er háð kvörðun, skráningarferlum, endurbyggingu,-áhugaverðu-áhugaverðu svæði eða skiptingu líffæra og umbreytingu mældrar virkni í líffræðilega túlkanlega mælikvarða.

Einn mælikvarði sem notaður er mikið í rannsóknum á lífdreifingu er hlutfall sprautaðs skammts á hvert gramm af vefjum (%ID/g). Það tjáir vefja-tengda geislavirkni miðað við virkni sem er gefin og staðlar að vefjamassa. Þar sem myndgreiningargögn eru kvörðuð á viðeigandi hátt og hægt er að áætla rúmmál eða massa líffæra, gefur %ID/g megindlegan ramma til að bera saman-tengda dreifingu sporefna yfir líffæri og tímapunkta.

Nákvæmni mynda-afleiddrar magngreiningar veltur á nokkrum hlutum í einu: geislavirkinu, myndgreiningarkerfinu, upptöku- og endurbyggingarbreytum, leiðréttingu á dempun og dreifingu, skiptingu líffæra, kvörðunaraðferðum og rannsóknaraðstæðum. Mælingar sem unnar eru úr myndum ættu því að vera túlkaðar innan löggildingarramma einstaklingsrannsóknarinnar.

Í vefnámskeiðinu var notað í bláæð¹²⁵Ég-merkti prófunargrein til að rannsakaallan-líkamavefsdreifinguí NHP.

Í stað þess að safna vefjum á einum endatímapunkti var myndgreining gerð á mörgum tímapunktum til að fylgja geislamerktu efninu eftir langsum. Rannsóknin framleiddi staðbundnar upplýsingar um heildardreifingu-líkamans á sama tíma og hún leyfði endurtekna athugun á sömu dýrunum.

Myndgreiningargögn voru notuð til að meta líffæra-tengd spormerki og til að reikna út -lyfjamagn líffæra út frá mældri upptöku. Málið sýnir dreifingu yfir helstu líffæri og sýnir hvernig sameindamyndgreining gefur bæði staðbundnar og tímabundnar upplýsingar sem hefðbundin lokasýnistaka ein og sér gefur ekki auðveldlega.

Athugaðu að þetta var sett fram sem notkunardæmi um sameindamyndgreiningu, ekki í staðinn fyrir hefðbundna vefjagreiningu. Gildi þess liggur í því að bæta lengdarlagi in vivo við lífdreifingargagnasafnið.

¹²⁵Ég hentar líffræðilegum spurningum sem ná framhjá stuttum myndaglugga. Tiltölulega langur líkamlegur-helmingunartími þess gerir kleift að fylgjast með geislamerktu efni yfir langan tíma; viðeigandi myndgreiningaráætlun fer enn eftir lyfjahvörfum prófunarhlutarins og merkingarstefnunni.

In vivo sameindamyndataka bætir meira en mynd af lyfjadreifingu. Vísindalegt gildi þess felst í því að sameina landupplýsingar og endurteknar mælingar.

Í fyrsta lagi fylgir lengdarmyndgreining eftir breytingum á-vefstengdum merkjum innan sama efnis, sem dregur úr framlagi milli-breytileika dýra þegar tímalegar breytingar eru metnar.

Í öðru lagi veitir heildarmynd-líkamans staðbundið samhengi. Í stað þess að takmarka greiningu við líffæri sem valin eru til lokasöfnunar nær myndgreiningarsviðið yfir víðtækari sýn á hvert geislamerkta efnið fer.

Í þriðja lagi myndar megindleg myndgreining mælingar á-stigum líffæra sem eru viðbót við lyfjahvörf í plasma og hefðbundnum gögnum um styrk vefja. Þetta hjálpar þegar rannsakendur þurfa að tengja kerfisbundna útsetningu við vefja-tengda útsetningu.

Að lokum getur myndgreining upplýst hönnun síðari lokarannsókna. Lengdarmyndataka getur auðkennt líffæri eða tímapunkta sem gefa tilefni til nákvæmari ex vivo lýsingu, þannig að lokasýnataka er hægt að byggja í kringum sérstakar líffræðilegar spurningar frekar en fyrirfram skilgreindar forsendur.

Þessi notkun passar við víðtækara hlutverk sameindamyndgreiningar í forklínískri þróun sem lýst er í vefnámskeiðinu, þar sem myndgreining nær yfir lífdreifingu, lyfjahvörf, markvirkni, lyfhrif, virknimat og mat á þýðingu skammta.

Sameindamyndgreining er ekki alhliða í staðinn fyrir endanlega lífdreifingargreiningu.

Mynd-afleiddar mælingar tákna virkni innan skilgreinds myndmagns og þær bera staðbundna upplausn og magntakmarkanir myndgreiningarkerfisins. Myndgreining hefur einnig takmarkaða getu til að greina utanfrumu-, frumu- eða undirfrumustaðsetningu merkta efnisins.

Ex vivo greining veitir beinar vefjamælingar og hægt er að sameina þær við vefjameinafræði, sjálfsgeislagreiningu, lífgreiningu eða aðrar greiningar á -vefjastigi. Þessar aðferðir eru áfram nauðsynlegar þegar þörf er á endanlegan vefjastyrk eða vélrænni lýsingu.

Í reynd er þetta tvennt notað í röð eða saman. Lengd sameindamyndgreining einkennir heildardreifingu-líkamans og merkir líffærin og tímapunkta sem skipta máli; markviss endanlegur árgangur gefur síðan beinar vefjamælingar og dýpri vélrænni lýsingu.

Samþætt hönnun af þessu tagi dregur út meiri upplýsingar úr hverju dýri á sama tíma og viðheldur greiningarstyrk ex vivo aðferða.

Val á geislavirkum kjarna ætti að fylgja líffræðilegu spurningunni, ekki myndgreiningaraðferðinni eingöngu.

Skammlíf-PET geislavirk efni eins og¹⁸F hentar hröðum lyfjahvörfum eða viðtaka-bindingarferlum. Lengri-lífi PET geislavirkra kjarna eins og⁸⁹Zr getur verið gagnlegt til að dreifa líffræðilegum lækningum hægt og rólega, en SPECT geislavirk efni eins og¹²⁵Ég útvega lengri athugunarglugga fyrir viðeigandi merkt efnasambönd.

Vettvangurinn sem lýst er í vefnámskeiðinu nær yfir alla PET og SPECT spjaldið sem talið er upp hér að ofan. Í kynningunni er einnig lögð áhersla á að val á samsætum eigi heima í sömu umræðu og eiginleikar efnasambandsins og fyrirhugaða notkun.

Fyrir NHP rannsóknir eru fleiri atriði sem þarf til að taka mið af stöðugleika merkingar, varðveislu líffræðilegrar virkni móðursameindarinnar, sértækrar virkni, geislaefnafræðilegs hreinleika, væntanlegrar vefjahvarfa, geislunar, næmi myndgreiningar og hagkvæmni endurtekinnar svæfingar og myndgreiningar.

Megindleg sameindamyndgreining tengir forklíníska útsetningu við þýðingarákvarðanir-.

Vefnámskeiðið sýnir heildarlífdreifingu-líkamans sem uppsprettu upplýsinga fyrir mark-mat á váhrifum á vefjum, PK líkan, allometric íhuganir og fyrst-í-skammtavali manna.

Meðhöndlaðu þessi forrit sem hluta af samþættum þýðingargagnagrunni, ekki sem sjálfstæða ákvarðanir um klíníska skammta. Upplýsingar um váhrif af mynd-eru mest upplýsandi ásamt hefðbundnum lyfjahvörfum, lyfjafræði, markvirkni, öryggi og öðrum óklínískum sönnunargögnum.

Þýðingargildið kemur niður á því að tengja saman þrjár víddir váhrifa: kerfisbundin váhrif mæld í blóði, staðbundin váhrif sem sést í vefjum og tímabundnar breytingar á -vefstengdu merki.

Prisys Biotechnologies inniheldur alífdreifingarmyndagerðarþjónustainn í NHP þýðingarrannsóknarvettvang sinn, þar sem það styður rannsóknir í lífdreifingu, útsetningu í miðtaugakerfi, markvirkni, framvindu sjúkdóms og mat á lyfhrifum.

Vettvangurinn sameinar geislamerkingargetu með stórum-dýrum PET/CT og SPECT/CT myndgreiningu. Efnið fyrir vefnámskeiðið lýsirPET/SPECT sporefni framleiðslaog merkingar fyrir litlar sameindir, peptíð, prótein, stórsameindir, nanóefni og mótefni, ásamt stórum-fjölþættum myndgreiningarmöguleikum dýra.

Innan NHP rannsókna er hægt að samþætta sameindamyndgreiningu við hefðbundna lyfjafræði og mat á lyfjahvörfum/farhvörf og bæta við staðbundnum upplýsingum án þess að gera allar langvarandi athuganir háðar söfnun endavefja.

Víðtækari Prisys myndgreiningarvettvangurinn inniheldur segulómskoðun, CT, DSA og aðrar klínískar-jafngildar myndgreiningaraðferðir, sem styður lengdarmat á mörgum meðferðarsvæðum.

Heils-sameindamyndataka í líkamanum gefur megindlega lengdarlestur á lífdreifingu lyfja hjá prímötum sem ekki eru-menn. The¹²⁵Ég tilfelli íPrisysHandan líffærafræðivefnámskeiðsýnir hvernig raðmyndataka SPECT fylgir dreifingu geislamerktra lyfja um líkamann og myndar upplýsingar um -líffærastig frá sömu dýrunum.

Það fjarlægir ekki þörfina á hefðbundinni ex vivo greiningu. Það bætir við viðbótarlagi af staðbundnum og tímabundnum gögnum sem styrkir hvernig lífdreifingarrannsóknir eru túlkaðar og hönnuð.

Fyrir þýðingar lyfjaþróunar gefur það samþættari sýn á útsetningu fyrir lyfinu frá gjöf til markvefs með því að sameina lengdarmyndgreiningu með almennri lyfjahvörf, vefjagreiningu og lyfjafræðilegum endapunktum.

Hafðu samband við Prisys Biotech