Fyrir hefðbundna smásameinda- eða mótefnaáætlun er upphafsskammturinn í fyrstu rannsókninni (FIH) venjulega tekinn til greina í tengslum við massaskammt, almenna útsetningu, lyfjafræði og eiturefnafræði. Þróun geislalyfja bætir við annarri breytu: virknin sem er gefin ákvarðar hversu mikil geislun berst í æxlið og í heilbrigða vefi.
Fyrir anactinium-225 (Ac-225) meðferð, viðeigandi spurning er því ekki aðeins hversu mikið efnasamband berst í blóðrásina. Rannsakendur þurfa einnig að meta hvar geislamerkta efnið safnast fyrir, hversu lengi það er í hverju líffæri og hvaða geislaskammtur sem frásogast getur valdið. Skammtatengsl æxlis við líffæri eru mikilvægur þáttur í þessu mati, en þau eru talin ásamt lyfjafræði, eiturverkunum, framleiðslu og öðrum óklínískum vísbendingum.
Forklínísksameindamyndgreininggetur lagt fram hluta af þessum sönnunargögnum. Hægt er að merkja markferju með viðeigandi myndgreiningu geislavirku efni og fylgt eftir með raðmyndatöku PET eða SPECT í non-human prímötum (NHP). Hægt er að nota tímavirknigögn á líffærastigi til að áætla dvalartíma og stuðningskammtamælingarútreikningum. Þessum gögnum er síðan hægt að kvarða í viðmiðunarlíkan fyrir mann til að upplýsa upphaflega mat á virkni Ac-225.
Þessi grein er sú þriðja í röð sem byggð er áVefnámskeið Prisys Biotech sameindamyndgreiningar. Fyrri grein lýstilífdreifing alls líkamans í NHPsmeð því að nota raðmyndatöku og %ID/g mælingar. Þessi dreifingargögn geta veitt inntak í skammtamælingarvinnuflæði, að því tilskildu að rekjaefni, merkingarefnafræði, myndmagngreining og meðferðaruppbygging séu nægilega sambærileg fyrir fyrirhugaða greiningu.
Hvers vegna geislavirk lyfjaskammtur krefst meira en PK í plasma
Í hefðbundnu þróunarprógrammi eru öryggismörk sem byggjast á váhrifum oft fengnar úr PK breytum í plasma eins og flatarmáli undir ferlinum (AUC), hámarksþéttni og úthreinsun, ásamt eiturefnafræðilegum niðurstöðum. Geislavirk lyf krefjast viðbótarmats á veftengdri virkni og geislaskammti.
Ac-225 er geislavirkt alfa-geislaefni með líkamlegan helmingunartíma um það bil 10 daga. Alfa agnir hafa stutt vefjasvið, yfirleitt af stærðargráðunni nokkur frumuþvermál, og leggja orku sína nærri rotnunarstaðnum. Þar af leiðandi eru líffræðileg áhrif mjög háð staðsetningu og dvalartíma geislavirksins. Líffærin sem takmarka virkni geta verið nýru, lifur, beinmerg eða munnvatnskirtlar, allt eftir miðunarferjunni, klóefni, lyfjaformi, lyfjagjöf og líffræðilegri tilhneigingu.
Áður en sjúklingur er meðhöndlaður þarf þróunarteymið mat á virknidreifingu yfir tíma í líffærin sem skipta máli fyrir verkun og öryggi. Í raun þarf þetta tímavirkniferla fyrir markvef og líffæri sem eru í hættu. Endavefsrannsóknir geta veitt beinar mælingar, en hvert dýr leggur almennt til gögn frá einum tímapunkti. Fullt nám þarf því nokkra endahópa og breytileiki milli dýra hefur áhrif á mælingarnar.
Myndgreining stórra dýra bætir við lengdarhluta in vivo. Það fjarlægir ekki þörfina fyrir beinar vefjamælingar, en það getur sýnt hvernig líffæratengd virkni breytist með tímanum í sama efni.
Hvernig skömmtun sem byggir á myndgreiningu er framkvæmd
Almenna nálgunin er að nota myndrænt geislavirkt geislavirki á sama, eða náið samsvörun, miðunarferju sem mun bera meðferðargeislavirka geislavirkið. Merktu prófunarhluturinn er gefinn, oft í rakamassa í örskammtahönnun, og dýrin fara í raðmyndatöku af PET eða SPECT.
Val á myndgreiningaraðferð og geislavirkum kjarna fer eftir líffræðilegri hreyfihvörf ferjunnar. Skammlíf samsæta getur verið hentugur fyrir litla sameind með hraðri dreifingu og úthreinsun. Langlífari samsæta gæti verið nauðsynleg fyrir mótefni eða annan vektor með hægari upptöku og varðveislu vefja.
Raðmyndir eru unnar til að meta virkni í fyrirfram skilgreindum líffærum eða áhugasvæðum. Virknigögn á líffærastigi sem myndast eru teiknuð yfir tíma og samþætt til að áætla dvalartíma. Dvalartíminn er síðan sameinaður eðlisfræðilegum rotnunareiginleikum og losunargögnum fyrirhugaðs lækninga geislavirka, eins og Ac-225, innan frásogaðs skammta líkans.
Í kjölfarið er hægt að kvarða NHP matið í viðmiðunarlíkan fyrir mann. Þetta skref tekur mið af mismun á líkamsmassa, líffæramassa og, allt eftir líkaninu, öðrum líffærafræðilegum breytum. Framleiðsla er áætlaður frásogaður skammtur á hverja einingu af gefinri virkni fyrir líffærin sem eru í líkaninu. Það er hægt að nota til að bera saman útsetningu fyrir markvef og útsetningu í líffærum sem geta takmarkað meðferðarvirkni.
Útreikningurinn er ekki óháður líffræðilegum forsendum. Það fer eftir gæðum myndgagnanna, líffæraskiptingu, kvörðun, valnu hreyfilíkani, sambandinu milli myndgreiningarmerkja og meðferðargerðar og meðferðar á óvissu við mælingu milli tegunda.
Tilviksrannsókn: NHP SPECT í röð og Ac-225 skammtavörpun
Mannskammtavörpun og líffærasöfnun: raðmyndataka SPECT í NHP með Ac-225
Hvernig getur raðmyndataka sameinda í prímötum sem ekki eru úr mönnum stutt líffærasöfnun og vörpun á upphaflegri Ac-225 virkni?
Í þessari tilviksrannsókn frá Prisys Biotech vefnámskeiðinu lýsir Prisys því hvernig raðmyndataka SPECT getur fylgst með dreifingu á geislamerktri prófunargrein yfir tíma og veitt gögn um líffærastig til að meta dvalartíma og reikna út frásogaða skammta.
Hápunktar námsins:
- Geislamerkt prófunarhlutur gefinn í bláæð
- Raðmyndataka SPECT sem notuð er til að fylgjast með dreifingu um allan líkamann
- Tímavirknigögn á líffærastigi sem notuð eru til að áætla dvalartíma
- NHP gögn mæld að viðmiðunarlíkani fyrir virkni fyrir Ac-225 virkni
Skömmtun sem byggir á myndgreiningu getur tengt gögn um lífdreifingu við mat á frásoguðum skömmtum á líffærastigi. Vörpunin sem myndast er áfram háð staðgengill myndgreiningar, stöðugleika merkinga, skammtamælingarlíkans, mælikvarða milli tegunda og óklínískra og klínískra vísbendinga til viðbótar.
Mál fráPrisys Biotech Molecular Imaging vettvangur.
Vinsamlegast hafðu samband við:bd@prisysbiotech.com.
Vefnámskeiðið lýsti NHP þýðingarrannsóknargetu Prisys Biotech oggeislaefnafræðiog sameindamyndatökugetu.
Í tilvikinu sem kynnt var var geislamerkt prófunarhlutur gefinn í bláæð til NHPs. Raðmyndataka SPECT var síðan notuð til að fylgjast með dreifingu alls líkamans með tímanum. Gögn um virkni líffærastigs voru greind til að styðja við útreikning á geislavirkum skammtamælingum, og NHP niðurstöður voru kvarðar að viðmiðunarlíkamslíkamsþyngdarlíkani fyrir Ac-225 virknivörpun.
Sama myndgagnagagnasafnið getur stutt tvær tengdar greiningar. Í fyrsta lagi er lífdreifingarmat, sem lýsir líffæratengdum merkjum og getur falið í sér mælingar eins og %ID/g. Annað er skammtagreining, sem notar tímaferil virkni til að áætla dvalartíma og frásogaðan skammt. Þessar greiningar eru tengdar en ekki skiptanlegar. Niðurstaða lífdreifingar er ekki sjálfkrafa fullgilt mat á frásognum skömmtum og niðurstaða skammtamælingar er áfram háð þeim forsendum sem notaðar eru við útreikninginn.
Lengdarhönnun forðast einnig að meðhöndla hvern tímapunkt sem algjörlega sérstaka athugun. Endurtekin myndgreining á sama dýri getur dregið úr framlagi breytileika milli viðfangsefnis til þess tíma sem sést. Hvort það fækkar endanlegum dýrum fer eftir markmiðum rannsóknarinnar og magni af ex vivo staðfestingu sem krafist er.
Val á myndgreiningarstaðgöngumanni
Val á geislavirkum kjarna ætti að fylgja væntanlegu líffræðilegu tímaferli og efnafræði markferjunnar. Rannsóknarteymið þarf að íhuga tvo aðskilda helmingunartíma:
- líkamlegur helmingunartími myndgreiningargeislavirka geislavirkninnar; og
- líffræðilegur helmingunartími merktu sameindarinnar í blóði og vefjum.
Myndgreiningarsamsætan verður að vera greinanleg nógu lengi til að fanga viðeigandi dreifingar- og úthreinsunarfasa. Til dæmis hefur gallíum-68 líkamlegan helmingunartíma um 68 mínútur. Það gæti verið viðeigandi fyrir sumar sameindir sem dreifast hratt, en það myndi venjulega ekki fanga síðari hreyfihvörf mótefnis sem dreifist í daga eða vikur. Langlífari geislavirk efni, eins og zirconium-89 fyrir PET eða joð-125 fyrir SPECT, geta komið til greina fyrir hægari líffræðilega ferla þegar merkingarefnafræði og rannsóknarhönnun hentar. Flúor-18 getur verið viðeigandi fyrir efnasambönd með hraðari hreyfihvörf.
Líkamlegur helmingunartími er aðeins einn hluti af ákvörðuninni. Merkið verður að vera tengt ferjunni á tímabilinu sem gerð er líkan og merkingaraðferðin ætti ekki að breyta verulega dreifingu eða líffræðilegri virkni ferjunnar. Sérstök virkni, geislaefnafræðilegur hreinleiki, mótun, stöðugleiki og tengslin milli myndgreiningargerðar og meðferðarsmíðsins krefjast mats.
Staðgöngumerki endurskapar ekki sjálfkrafa hegðun Ac-225-merktrar byggingar. Mismunur á geislavirkum kjarni, klóefni, sértækri virkni, sameindaheilleika eða samsetningu getur breytt dreifingu. Framreikningurinn ætti því að byggjast á skjalfestum samanburðarröksemdum frekar en samsætuskipta eingöngu.
Hvað námið getur lagt af mörkum
Skammtarannsókn sem byggir á myndgreiningu getur veitt:
- gögn um tímavirkni á líffærastigi fyrir markvefinn og viðkomandi líffæri;
- mat á dvalartíma og frásoguðum skammti á hverja einingu af gefinri virkni;
- samanburður á útsetningu fyrir markvef og virkni í líffærum sem getur takmarkað meðferð;
- upplýsingar um lífdreifingu úr sama raðmyndagagnagagnagrunni; og
- upplýsingar sem hægt er að skoða samhliða lyfjameðferð, eiturefnafræði, lyfjafræði og framleiðslugögnum þegar virkni FIH er metin.
Verðmæti þessara úttaka fer eftir hönnun náms og fullgildingu. Lýsa ætti þeim sem áætlanir eða áætlanir, ekki sem beinar mælingar á framtíðarskammti sjúklings.
Það sem vörpunin getur ekki staðfest af sjálfu sér
Ýmsar uppsprettur óvissu þurfa að vera sýnilegar í túlkuninni.
Í fyrsta lagi veltur vörpunin á þeirri forsendu að myndgreiningarmerkið gefi frá dreifingu meðferðaruppbyggingarinnar. Mismunur á stöðugleika merkimiða, klómyndun, samsetningu eða sameindaheilleika getur leitt til misræmis á myndefninu og framtíðar Ac-225 vörunnar.
Í öðru lagi rotnar Ac-225 í gegnum keðju geislavirkra dótturkjarna. Kjarnahrökkun meðan á alfa hrörnun stendur getur haft áhrif á varðveislu dótturafurða í klóefninu og getur leitt til endurdreifingar sumra dætra eftir rotnun. Myndataka móðurferjunnar einkennir ekki að fullu dreifingu hverrar dóttursamsætu. Endurdreifing og varðveisla dóttur krefst því sérstakrar skoðunar í skammtamælingarlíkani og í heildaröryggismati.
Í þriðja lagi getur myndgreining á líffærastigi ekki leyst dreifingu alfa-agnaorku innan vefja á míkrómetra mælikvarða. Tvö svæði innan sama líffæris geta fengið mismunandi frumuskammta jafnvel þótt meðallíffæravirkni þeirra virðist svipuð. Örskömmtun og frumustaðsetning krefjast aðferða umfram venjulega PET eða SPECT.
Í fjórða lagi er mælikvarði milli tegunda skref sem byggir á líkani. NHP líffærafræði og lífeðlisfræði geta veitt gagnlegt samhengi fyrir sum forrit, en samband NHP við mann er ekki nákvæmt. Líffæramassi, tjáning viðtaka, umbrot, meðhöndlun nýrna og ónæmisvaldandi áhrif geta allt haft áhrif á klíníska tilhneigingu.
Af þessum ástæðum ætti að meðhöndla forklíníska skammtaáætlun sem inntak í skipulagningu FIH. Klínískar myndgreiningar og lyfjahvarfamælingar eftir fyrstu gjöf eru nauðsynlegar til að meta hversu vel forklíníska vörpunin lýsir lífdreifingu sjúklings og til að betrumbæta ákvarðanir um virkni í kjölfarið.
Af hverju taka NHPs inn í skammtamælingarrannsóknir?
Rannsóknir á nagdýrum eru enn mikilvægar fyrir snemma lífdreifingu, lyfjafræði og eiturefnafræði. NHPs geta bætt við upplýsingum þegar þróunarspurningin er háð líffærafræði stærri dýra, æðaaðgangi, líffærastærð, viðtakalíffræði eða raðmyndatöku við aðstæður sem eru nær fyrirhugaðri klínísku aðgerð.
NHP myndgreining getur framkallað endurteknar athuganir frá sama dýri, sem er gagnlegt þegar lögun líffæratímavirkniferils er metin. Það getur einnig veitt líffæri í heild sem erfitt er að meta út frá PK eingöngu. Þessir kostir gera NHP gögn ekki alhliða betri og tegundin ætti að vera valin í samræmi við markið, smitferjuna, lækningaaðferðina, væntanleg hreyfihvörf og stjórnunarstefnu.
Sameindamyndgreiningar- og skammtafræðirannsóknir hjá Prisys Biotech
Prisys Biotech styður NHP sameindamyndarannsóknir sem geta falið í sér val á geislamerkjum, merkingu, rað PET/CT eða SPECT/CT, myndgreiningu á líffærastigi og samþættingu við PK, lífmerki, lyfjafræði og öryggismat. Vefnámskeiðið lýsti geislaefnafræði, samsætumerkingu, undirbúningi eftir merkingu, hreinsun og gæðaeftirlitsaðferðum.
Viðeigandi verkflæði fer eftir prófunargreininni og þróunarspurningunni. Áður en rannsókn hefst ætti teymið að skilgreina meðferðaruppbyggingu, staðgengill myndgreiningar, merkingarefnafræði, væntanlegur hreyfigluggi, líffæri sem eru áhugaverð, myndgreiningaraðferð, ex vivo staðfestingaráætlun og líkanið sem notað er fyrir mælikvarða manna.
Fyrir Ac-225 forrit er tilgangur rannsóknarinnar að byggja upp rekjanlega keðju vísbendinga frá geislamerktum vektordreifingu til dvalartíma og mats á frásoguðum skömmtum. Lokaákvörðun um starfsemi verður síðan að fella þessar upplýsingar inn í breiðari óklíníska og klíníska gagnasafnið.
Niðurstaða
Serial sameindamyndgreining í NHPs getur stutt þróun Ac-225 virkni vörpun með því að veita dreifingargögn á líffærastigi með tímanum. Þegar myndgreiningarmerkið er nægilega sambærilegt við meðferðaruppbygginguna er hægt að nota þessi gögn til að áætla dvalartíma og upplýsa um útreikninga á frásoguðum skömmtum eftir að hafa verið kvarðað í viðmiðunarlíkan fyrir mann.
Nálgunin hefur skýr mörk. Það mælir ekki beint framtíðarskammt sjúklings, einkennir að fullu endurdreifingu dóttur geislavirkra kjarna, leysir úr frumu alfa-kornaskammt eða útilokar óvissu í mælikvarða milli tegunda. Það er mest gagnlegt sem einn hluti af samþættu forriti sem felur í sér geislaefnafræði, myndprófun, PK, lífdreifingu, skammtagreiningu, eiturefnafræði, lyfjafræði og snemma klíníska myndgreiningu.
Algengar spurningar
Sp.: Af hverju er staðgöngumyndasamsæta notuð í stað Ac-225 sjálfs?
A: Ac-225 er almennt ekki valið sem aðal geislavirka kjarnann fyrir hefðbundna magnmyndatöku á hreyfihvörfum líkamans. Staðgöngumyndgreiningarsamsæta á sama eða nátengda markferju getur veitt gögn um tímavirkni sem þarf fyrir skammtamælingarlíkanið. Tengsl staðgöngumæðunnar og meðferðarhugmyndarinnar verður að meta frekar en gera ráð fyrir.
Sp.: Hvernig eru NHP myndgreiningargögn stækkuð að mönnum?
A: Tímavirkniferlar líffæra eru samþættir til að áætla dvalartíma. Rotnunar- og losunareiginleikar geislavirka geislastofnsins eru síðan notaðir í frásoguðum skömmtum. NHP matið sem fæst er skalað að viðmiðunarlíkani fyrir mönnum með því að nota færibreytur eins og líkamsmassa og líffæramassa, ásamt forsendum valda líkansins.
Sp.: Hvaða myndgreiningarsamsæta er viðeigandi fyrir staðgöngumóður?
A: Valið fer eftir sameindahvörfum, væntanlegum vefsöfnunarglugga, merkingarefnafræði, myndgreiningaraðferðum og rannsóknarmarkmiðum. Skammlífari samsætur geta hentað litlum sameindum sem dreifast hratt, en samsætur með lengri líf geta hentað betur fyrir mótefni eða aðrar ferjur sem dreifast hægt. Samsætan verður einnig að vera tengd vektornum á tímabilinu sem verið er að gera líkan.
Sp.: Getur ein myndrannsókn stutt bæði lífdreifingu og skammtamælingu?
A: Það getur, ef öflunaráætlunin, kvörðun, myndgreining og gagnagæði henta í báðum tilgangi. Sömu raðmyndirnar geta veitt líffæratengd virknigögn fyrir lífdreifingu og þann tíma sem þarf til útreikninga á dvalartíma. Þetta eru aðskildar greiningar og ætti að staðfesta sérstaklega.
Sp.: Hverjir eru helstu óvissuþættirnir í Ac-225 skammtaspá?
Sv.: Mikilvægir óvissuþættir eru meðal annars samanburðarhæfni staðgengils myndgreiningar og meðferðargerðar, stöðugleika merkimiða, endurdreifingu dóttur-geislakorna, skiptingu líffæra og kvörðun, skammtamælingarlíkanið og mælikvarða milli tegunda. Snemma klínískar myndgreiningar og lyfjahvörf eru nauðsynlegar til að meta vörpun hjá sjúklingum.
