Mat á hreyfivirkni í forklínískum rannsóknum á Parkinsonsveiki

Hreyfivirkni er miðlægur verkunarendapunktur í forklínískum rannsóknum á Parkinsonsveiki (PD). Að greina breytingu á hreyfingu er hins vegar ekki það sama og að sýna fram á meðferðaráhrif. Hegðunarskor er breytilegt eftir hreyfiskerðingu í upphafi, kunnugleika verksins, sjálfkrafa virkni, athugunarskilyrði og stöðugleika sjúkdómslíkans. Í rannsóknum sem ekki eru mannlegir prímatar (NHP) vega þessar uppsprettur breytileika þyngra, vegna þess að hegðunarmat á lengd tekur venjulega til nokkurra áhorfenda og nokkurra viðbótarprófa.

Áreiðanleg áætlun um mat á hreyfivirkni setur því endurtakanlega grunnlínu, mælir mismunandi hreyfisvið, lágmarkar breytileika sem tengist áhorfendum og skilgreinir fyrirfram hvernig hegðunarbreytingar verða lesnar samhliða lyfjafræðilegum og líffræðilegum sönnunargögnum.

Evaluating Motor Function in Preclinical Parkinson's Disease Studies.

1. Hvað ætti mat á hreyfivirkni að mæla í Parkinsonssjúkdómslíkönum?

Parkinsons hreyfitruflanir eru margvíðar. Brjóstin, skjálfti, óstöðugleiki í stöðu, skert samhæfingu og skert fínhreyfingarstjórnun þróast mismikið hjá einstökum dýrum. Ekkert eitt hegðunarpróf fangar alla þessa eiginleika eða skilur þýðingarmikla meðferðarsvörun frá venjulegum hegðunarbreytileika.

Í forklínískum rannsóknum falla hreyfiendapunktar í þrjá samhliða flokka.

Klínískar mótor einkunnireinkenna heildaralvarleika og mynstur parkinsonsseinkenna. Skipulagður einkunnakvarði, eins og Kurlan's PD einkunnakvarði, skráir skjálfta, líkamsstöðu, göngulag, jafnvægi og grófa eða fínhreyfingaskerðingu. Niðurstaðan er samþætt sýn á svipgerð hreyfilsins, en áreiðanleiki hennar er háður skýrt skilgreindum stigaviðmiðum og samræmdri athugunaraðferð.

Verkefnamiðað hreyfimatmæla frammistöðu meðan á staðlaðri starfsemi stendur. Verkefni til að grípa í mat eða ná í mat reyna á getu til að ná í, grípa og sækja umbun. Fínhreyfingarverkefni lýsa notkun útlima, framkvæmd hreyfinga og verklok nánar. Þessar prófanir gefa tiltekna megindlega endapunkta: árangursríkar endurheimtur, tími verkloka eða frammistaða hverrar hendi.

Sjálfkrafa hreyfi- og virknimatfanga hreyfingu utan þröngt skilgreint verkefni. Myndbandatengd atferlisgreining eða virknivöktun skráir hreyfivirkni, hreyfimynstur og breytingar á dreifingu hegðunar yfir tíma. Þessar mælingar bæta við klínískum einkunnum og verkefnatengdum endapunktum, þó aukin virkni ein og sér staðfesti ekki bata á hreyfivirkni Parkinsons.

Birt umsagnir um NHPParkinsonsveikilíkön komast að sömu niðurstöðu [1,2]: þörf er á nokkrum klínískt mikilvægum niðurstöðumælingum og matsáætlunin þarf að passa við vísindalegu spurninguna.

2. Val á réttum mótorendapunktum fyrir rannsóknarmarkmiðið

Val á endapunkti byrjar frá fyrirhuguðum lyfjafræðilegum eða líffræðilegum áhrifum, ekki frá tiltæku tilteknu prófi.

Fyrir einkennameðferð sem ætlað er að bæta hægfara hreyfigetu eða heildar hreyfihömlun er skipulögð hreyfieinkunn oft viðeigandi aðalendapunktur, studdur af megindlegri frammistöðu verkefna. Fyrir meðferð sem ætlað er að endurheimta fínhreyfingar, gefur sértæk handtök eða frammistöðu matar að grípa næmari mælikvarða á markskortinn. Fyrir inngrip sem búist er við að muni hafa áhrif á hreyfisamhæfingu eða líkamsstöðustjórnun er oft nauðsynlegt jafnvægis- og göngumat.

Matsaðferð	Helstu upplýsingar fengnar	Mikilvægt túlkunaratriði
PD einkunnakvarði Kurlans	Alvarleiki og dreifing parkinsons hreyfimerkja	Krefst staðlaðrar stigagjöf og áheyrnarþjálfunar
Verkefni til að grípa mat eða sækja mat	Markmiðsstýrð hreyfing, grip og frammistaða verkefna	Hvatning, þjálfun og umbun getur haft áhrif á árangur
Brinkman borðpróf	Handval og afköst fínhreyfinga	Taka verður tillit til handyfirráða og hliðarsértæks grunnlínumismun
Vöðvastyrksflokkun	Gróft mat á vöðvastyrk	Styrkur jafngildir ekki hægagangi eða heildar hreyfivirkni
Snúningur af völdum apómorfíns	Lyfjafræðilega framkölluð snúningshegðun í hentugum einhliða meinsemdum	Stefna og stærð snúnings fer eftir líkani og lyfjasvörun
Myndbandatengd atferlisgreining	Hreyfimynstur og hegðunarbreytingar á lengd	Upptökuskilyrði og frammistaða reiknirit krefjast viðeigandi eftirlits

Þessar aðferðir eru til viðbótar frekar en skiptanlegar. Breyting á snúningshegðun eftir gjöf apómorfíns, til dæmis, ætti ekki sjálfkrafa að líta á sem framför á sjálfvirkri hreyfivirkni. Aukin fæðuöflun getur í staðinn endurspeglað betri hvatningu eða verkþátttöku en beinan ávinning í fínhreyfingum.

Vinna í prímata Parkinsons sjúkdómslíkönum aðskilur markmiðsstýrða hreyfingu frá óeðlilegri eða ómarkmiðstýrðri hreyfivirkni þegar lyfjafræðileg svörun eru metin [2,3].

Hagnýt nálgun skilgreinir einn aðal hreyfiendapunkt sem er í takt við tilgátuna í rannsókninni og notar aukaendapunkta til að einkenna eðli, samkvæmni og starfrænt mikilvægi þeirra áhrifa sem fram komu.

3. Koma á grunnlínu hreyfivirkni fyrir meðferð

Lýsing grunnlínu skiptir meira máli í NHP rannsóknum vegna þess að hreyfigeta er mismunandi milli dýra áður en sjúkdómurinn er framkallaður eða meðferð.

Upphafsbreytileiki kemur frá aldri, sjálfkrafa handvali, fyrri verkreynslu, einstökum virknistigi og alvarleika eða hliðaráhrifum hreyfiskerðingar sem tengist líkaninu. Í einhliða meinsemdalíkönum er munurinn á ípsilateral og contralateral útlimum upplýsandi, en hann þarf að lesa á móti fyrirliggjandi hreyfiósamhverfu hvers dýrs.

baseline differences, longitudinal variability, and treatment-effect interpretation in preclinical Parkinson's disease motor function studies

Grunnmat ætti að innihalda endurteknar athuganir frekar en eina mælingu. Endurteknar mælingar einkenna eðlilegan breytileika innan dýra og bera kennsl á óstöðugan árangur áður en meðferð er úthlutað.

Þar sem verkefnabundnir endapunktar eru notaðir ættu dýr að þekkja verkefnið fyrir formlega grunnlínutímabilið. Þjálfun ætti að vera stöðluð og skilgreina viðmið fyrir gilt próf, árangursríka viðbrögð og ófullnægjandi eða óstignalegt próf fyrirfram.

Grunnmat ætti einnig að ganga úr skugga um hvort hver valinn endapunktur hafi nægilegt mælisvið. Alvarlega skert dýr gæti verið ófært um að framkvæma verkefni yfirleitt, sem skapar gólfáhrif. Dýr með næstum eðlilega frammistöðu hefur lítið pláss fyrir mælanlegar umbætur, sem skapar loftáhrif.

Þegar grunnlínumunur er enn eftir skimun ætti slembiröðun og tölfræðileg greining að gera grein fyrir þeim breytum sem skipta mestu máli fyrir tilgátuna í rannsókninni: grunnlínu hreyfiskor, meinsemd, alvarleika sjúkdómsins eða frammistöðu verksins, allt eftir hönnun. Aðferðin ætti að vera tilgreind áður en blindun er afblinduð og ætti að endurspegla uppbyggingu gagnanna með endurteknum aðgerðum.

Í litlum NHP rannsóknum verðskulda einstakar ferlar sérstaka athygli. Hópur þýðir að hylja verulegan mun á alvarleika sjúkdómsins eða svörunarmynstri þegar fjöldi dýra er takmarkaður.

4. Bæta áheyrnarsamkvæmni og hegðunargagnagæði

Áhorfendaháður breytileiki er viðurkennd áskorun við að meta hreyfihegðun. Jafnvel með sama mælikvarða túlka mismunandi áhorfendur alvarleika skjálfta, hægsóttar, líkamsstöðu eða sjálfkrafa hreyfingar á mismunandi hátt, og sami áhorfandinn getur fylgst með því hvernig viðmiðunum er beitt yfir lotur.

Greiningar á MPTP-meðhöndluðum prímötum gera tilefni til staðlaðs hegðunarmats, þar á meðal blindað mat og endurskoðanlegar myndbandsupptökur [2,3].

Nokkrar aðgerðir bæta samræmi.

Staðlaðu rekstrarskilgreiningar.Hvert stig þarf skýra hegðunarskilgreiningu og, þar sem við á, dæmi um viðmiðin sem aðgreina aðliggjandi alvarleikastig. Hugtök eins og „væg skerðing“ eða „minnkuð hreyfing“ ættu ekki að vera túlkuð af einstaklingum.

Þjálfa og kvarða áheyrnarfulltrúa.Áður en formlegt stig er metið, meta áheyrnarfulltrúar sameiginlegt sett af dæmigerðum upptökum, fara síðan yfir muninn og skýra stigareglurnar.

Blindt mat þar sem það er gerlegt.Áheyrnarfulltrúar ættu ekki að vita úthlutun meðferðar eða væntanleg svörun þegar þeir úthluta hegðunarstigum. Blindun dregur úr hættu á að væntingar móti huglægar einkunnir.

Staðlaðu athugunarumhverfið.Stýra skal tíma dags, tímalengd athugunar, skráningarstöðu, umhverfisaðstæður, meðhöndlunaraðferðir og viðeigandi formatsstarfsemi eins og hægt er. Þegar lyfjafræðileg áhrif eru háð tíma, skal fyrirfram tilgreina bilið milli skammta og hegðunarprófa.

Notaðu myndbandsskoðun og óháða stigagjöf.Hægt er að endurskoða skráð mat, skora sjálfstætt og endurskoða þegar misræmi kemur upp og þau hjálpa til við að aðgreina tímabundna atburði frá viðvarandi breytingum.

Magnaðu samninginn.Samræmi áheyrnarfulltrúa ætti að meta með mælikvarða á samræmi eða áreiðanleika sem hæfir endapunkti og gerð gagna. Ordinal matskvarðar kalla venjulega á vegið samkomulagstölfræði; samfelldar mælingar kalla venjulega á innanflokksfylgni eða aðra heppilega aðferð. Áreiðanleikamælikvarða ætti að lesa samhliða umfangi og mynstri ágreinings, ekki sem staðgengill fyrir góðar stigaaðferðir.

Sjálfvirk eða AI-aðstoð hegðunargreining dregur úr sumum gerðum handvirkrar stigabreytileika og auðveldar kerfisbundnar lengdarmælingar. Sjálfvirkni fjarlægir ekki þörfina fyrir staðfestingu: nákvæmni rakningar, athuganir sem vantar, breytingar á myndavélaaðstæðum og tengslin milli útdreginna eiginleika og klínískt viðeigandi hreyfihegðun þurfa allir athygli.

5. Túlkun meðferðaráhrifa gegn breytileika líkans

Meðferðartengd breyting á hreyfiendapunkti er ekki ein og sér sönnun um meðferðaráhrif. Túlkun fer eftir umfangi, samkvæmni, tímasetningu og sérstöðu svarsins.

Í fyrsta lagi þarf stefna breytinganna að passa við endapunktinn. Lægri einkunn fyrir Parkinsonsveiki gefur til kynna bata þegar kvarðinn merkir hærri skor sem meiri fötlun. Aukin hreyfivirkni eða breyting á fjölda snúninga gerir það ekki, án skilnings á undirliggjandi hegðun og lyfjafræðilegu fyrirkomulagi.

Í öðru lagi þarf að lesa svarið á móti væntum breytileika líkansins. Vinna við MPTP-meðhöndlaða makaka sýnir að alvarleiki sjúkdómsins og stöðugleiki einkenna er breytilegur eftir einstökum svörum við framkalli líkans [3]. Erfitt er að túlka augljós meðferðaráhrif ef hreyfiskerðing hefur ekki náð jafnvægi áður en meðferð hefst.

Í þriðja lagi skipta tímaleg mynstur máli. Hraður bati eftir skömmtun er í samræmi við einkennaáhrif; viðvarandi breyting þvert á endurtekið mat gefur mismunandi sönnunargögn. Hvorugt mynstrið eitt og sér staðfestir breytingar á sjúkdómnum. Fullyrðingar um taugavernd eða sjúkdómsbreytingar þurfa frekari sönnunargögn sem passa við vélbúnaðinn og rannsóknarhönnun.

Í fjórða lagi þarf að skoða niðurstöðurnar þvert á viðbótarendapunkta. Ef einkunnakvarði batnar á meðan frammistaða verkefna er óbreytt ættu rannsakendur að spyrja hvort misræmið endurspegli næmni, verkþátttöku eða tiltekið hreyfisvið sem verið er að mæla. Ef hreyfivirkni eykst án þess að markmiðsstýrð hreyfing batni, þarf ósértæk virkjun eða óeðlileg hreyfihegðun að taka til athugunar.

Að lokum, vantar gögn og ófullnægjandi verkefnaframkvæmd þarf að lesa vandlega. Dýr sem tekst ekki að klára verkefni getur verið ófær um að framkvæma nauðsynlega hreyfingu, vilja ekki taka þátt eða verða fyrir áhrifum af óskyldum þáttum. Að útiloka slíkar athuganir án fyrirfram tiltekinna reglna skaðar sýnileg meðferðaráhrif.

Verjanleg lesning á verkun byggir því á fyrirfram tilgreindum aðalendapunkti, stuðningshegðunarmælingum, alvarleika grunnlínu, lengdarstöðugleika og viðeigandi lyfjafræðilegum eða líffræðilegum sönnunargögnum.

6. Samræma mat á hreyfivirkni við Parkinsonssjúkdómslíkanið

MismunandiPD módelendurskapa mismunandi þætti sjúkdómsins og henta mismunandi rannsóknarspurningum. MPTP-undirstaða líkön eru mikið notuð til að rannsaka Parkinsons hreyfitruflanir og viðbrögð við einkennum meðferðar. Aðrar aðferðir, þar á meðal markvissa genameðferð, taka á aðferðum sem tengjast erfðafræðilegri áhættu eða sérstökum meinafræðilegum ferlum. Upphaf, alvarleiki, stöðugleiki og meðferðarsvörun er mismunandi milli þessara líkana og ætti ekki að gera ráð fyrir jafngildi [1,2].

Val á endapunkti endurspeglar eiginleika líkansins. Einhliða meinsemd líkan er sérstaklega hentugur fyrir hliðarsértæka hreyfiskerðingu, handval eða lyfjafræðilega framkallaða snúning. Líkan sem framkallar víðtækari hreyfivandamál krefst fyllra mats á ganglagi, jafnvægi, skjálfta, líkamsstöðu og sjálfsprottinni virkni.

Matsáætlunin ætti að fylgja væntanlegu sjúkdómsferli. Snemma athuganir einkenna þróun einkenna; endurteknar mælingar á stöðugum áfanga meta áhrif meðferðar. Stöðugt grunnlína ætti að hvíla á fyrirfram tilgreindum viðmiðum, ekki á þeirri forsendu að einkennin hafi minnkað eftir ákveðið bil.

Hreyfiendapunktar ættu að vera tengdir fyrirhuguðum verkunarmáta. Dópamínvirkar einkennameðferðir, inngrip sem ætlað er að endurheimta hringrásarvirkni og sjúkdómsbreytandi aðferðir þurfa mismunandi samsetningar hegðunar- og líffræðilegra mælinga. Ekkert eitt atferlispróf staðfestir öll þessi áhrif.

7. Samþætta mótorendapunkta í NHP Parkinsons sjúkdómsrannsóknum við Prisys

Miðtaugakerfi Prisys rannsakar nokkrar hreyfimatsaðferðir sem notaðar eru í NHP Parkinsons sjúkdómsrannsóknum: Kurlan's PD einkunnakvarða, matargreifingarverkefni, Brinkman borðprófið, flokkun á vöðvastyrk og apómorfín völdum snúningsgreiningu. Sömu efni setja hegðunarmat við hliðPET myndgreiningog meinafræðilegir endapunktar í þróun Parkinsons sjúkdóms líkans.

Þessar aðferðir styðja endapunktaval í samræmi við líkanið og námsmarkmiðið. Rannsókn sem beitti sér fyrir skerðingu á fínhreyfingum gæti sameinað handákveðið verkefni með skipulögðum hreyfieinkunnum; rannsókn sem felur í sér einhliða hreyfitruflun gæti bætt hliðarsértækri frammistöðu og lyfjafræðilega framkölluðum snúningi þar sem það er vísindalega viðeigandi.

how to improve observer consistency in behavioral motor assessments for preclinical Parkinson's disease research. — hvernig á að bæta samkvæmni áhorfenda í atferlishreyfingum fyrir forklínískar rannsóknir á Parkinsonsveiki.
Stöðluð athugun → Blindað stig → Óháð endurskoðun → Áreiðanleikamat

PrisysAAV-undirstaða rannsóknaráætluninniheldur einkunnakvarða Kurlan, fínhreyfingapróf, jafnvægismat ogAI-undirstaða atferlisgreining. Rannsóknin snýr að markhreyfisviðinu, grunnlínueinkennum, athugunaráætlun, stigaaðferðum og tengslunum milli hegðunarárangurs og annarra mælikvarða á meðferðarsvörun.

Niðurstaða

Áreiðanlegt mat á hreyfivirkni í forklínískum rannsóknum á Parkinsonsveiki byggir á fjórum ákvörðunum: að passa endapunkta við meðferðartilgátuna, einkenna grunnframmistöðu, stjórna breytileika áhorfenda og lesa meðferðartengda breytingu gegn líkansértækum breytileika og breytileika innan dýra.

Skipulögð hreyfieinkunn ásamt verkefnamiðuðu mati, og með hegðunargreiningu á lengd, þar sem við á, lýsa hreyfivirkni betur en nokkurn einasta mælikvarða. Lesið samhliða lyfjafræðilegum og líffræðilegum sönnunargögnum, styðja þær strangara mat á meðferðarsvörun og draga úr hættu á að oflesa hegðunarbreytingar.

Algengar spurningar

Sp.: Hvaða hreyfipróf eru notuð í forklínískum rannsóknum á Parkinsonsveiki?

A: Valið fer eftir námsmarkmiðinu. Skipulagðir hreyfieinkunnarkvarðar meta heildareinkenni Parkinsons, grípa í mat og fínhreyfingar mæla frammistöðu sem miðast við markmið og virknivöktun einkennir sjálfsprottnar hreyfingar. Viðbótarráðstafanir gefa fyllri mynd en nokkur próf.

Sp.: Hvernig er hægt að draga úr breytileika áhorfenda í rannsóknum á NHP Parkinsonsveiki?

A: Notaðu skýrar stigaskilgreiningar, staðlaðar athugunarskilyrði, þjálfun áhorfenda, blindað mat og endurskoðanlegar myndbandsupptökur þar sem við á. Samkomulag milli matsaðila ætti að vera magnbundið með aðferðum sem henta endapunktinum.

Sp.: Hvers vegna er grunnlína hreyfivirkni mikilvæg þegar virkni lyfja er metin?

Svar: Grunnmælingar bera kennsl á ósamhverfu hreyfinga sem fyrir er, mun á alvarleika sjúkdómsins og áhrif á gólf eða loft. Endurteknar grunnathuganir aðgreina einnig meðferðartengda breytingu frá venjulegum breytileika innan dýra.

Sp.: Sýnir aukin hreyfivirkni framfarir á hreyfivirkni Parkinsonsveiki?

A: Ekki endilega. Aukin virkni getur endurspeglað bætta hreyfingu, ósértæka örvun eða óeðlilega hreyfihegðun. Lesturinn fer eftir hreyfimynstri, rannsóknartilgátunni og stuðningi við starfræna endapunkta.

Sp.: Hvernig ætti að velja hreyfiendapunkta fyrir NHP Parkinsons sjúkdómslíkön?

A: Veldu endapunkta í samræmi við svipgerð líkansins, fyrirhugaða meðferðaraðferð og meginmarkmið rannsóknarinnar. Alvarleiki sjúkdómsins, hliðaráhrif, hagkvæmni verkefna, mælinæmni og fyrirhuguð meðferðar- og athugunaráætlun ráða öllu um valið.

Heimildir

Capitanio JP, Emborg ME. Ómannleg prímatlíkön af Parkinsonsveiki.ILAR Journal. 2007;48(4):339-355. https://doi.org/10.1093/ilar.48.4.339
Bezard E, Przedborski S. Modeling Parkinsons sjúkdóms í prímötum: MPTP líkanið.Cold Spring Harbor sjónarhorn í læknisfræði. 2011;2(3):a009308. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009308
Líkangerð Parkinsonsveiki í öpum fyrir þýðingarrannsóknir: gagnrýnin greining.Tilraunataugalækningar. 2014;256:133-143. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2013.09.014