Sjálfsprottið sjálf-skaðandi hegðun í Rhesus Macaques: Þýðing NHP líkan fyrir þróun taugageðlyfja

Non-selficidal self-injury (NSSI) er flókin taugageðræn svipgerð sem felur í sér tilfinningalega truflun, breytta skynjun, hvatvísi og félagslega truflun. Núverandi nagdýralíkön treysta oft á lyfjafræðilega framkallaða sjálfs-skaðahegðun og endurskapa kannski ekki að fullu sjálfsprottna, félagslega innbyggða eiginleika sem sjást hjá sjúklingum.

Rannsókn Zhang o.fl. einkenndi sjálfsprottna -sjálfskaðahegðun (SIB) í rhesus macaques með því að nota samþætt hegðunar-, taugainnkirtla-, efnaskipta- og taugamyndgreiningarmat. Vegna þess að makakar deila meira en93% erfðafræðileg samsvörun við mennog búa yfir einsleitum forfram- og limbískum kerfum, gæti þetta líkan stutt þýðingarrannsóknir í þróun taugageðrænna lyfja.

Rannsakendur greindust10 sjálfkrafa-meðalítandi makakarinnan rótgróinnar prímata nýlendu sem ekki er manna. Fimm dýr sýndu fyrst og fremst handbít- á meðan hin fimm sýndu fótabit-. Meðaltal sárs var á bilinu3 til 58, og einn SIB þáttur stóð yfir1.50 ± 0.22 sað meðaltali.

SIB kom fram í endurteknum klösum. Um það bil10% árásartilvika áttu sér stað áður en SIB hófst, sem bendir til þess að einhver-sjálfstýrð hegðun geti fylgt árásargirni eða bráðri örvun.

Rannsóknin sameinaði:

• 3-vídd djúpnámshegðunarþekking
• Félagsleg samskipti og mannleg boðflennapróf
• Staðbundið vinnsluminni og öfug nám
• Plasma kortisól, serótónín og oxytósín próf
• Umbrotsfræði heila- og mænuvökva
• Skipulags-MRI, diffusion MRI og fMRI í hvíldar-ástandi
• Lág-skammta inngrip af ketamíni

Helstu virkni-viðeigandi endapunktar voru meðal annars sjálfkrafa SIB tíðni, tímalengd þáttar, skora á sárum, hreyfivirkni, félagsleg samskipti, skynjunar- og verkjaviðbrögð, vitræna frammistöðu, taugainnkirtlalífmerki, efnaskiptaferlar og heilabygging og tengsl.

Samanborið við stýringar sýndu SIB makakar minni daglega virkni, þar á meðal marktækt lægri hámarksfjölda vigurs-stærðar (P=0.03) og virknifjölda á hverri lotu á klukkustund (P=0.04). SIB morguns var meira áberandi, með lengri tíma (P=0.011) og hærri tíðni (P=0.027) en síðdegis.

Vitsmunaleg skerðing var einnig greind. SIB macaques þurftu fleiri lotur til að ná staðbundnu vinnsluminni viðmiðun við B=0 s (P=0.001). Á B=3 sekúndum var afköst marktækt lægri á töfum upp á 3, 6, 9, 12 og 15 sek., með samsvarandiPgildi 0,034, 0,024, 0,021, 0,005 og 0,028.

Rannsóknin benti á fjölvíddar svipgerð sem skiptir máli fyrir þýðingartaugavísindi:

• Hegðunarbreytingar:minni hreyfingar, minni félagsleg samskipti, skert varnarviðbrögð og óeðlileg könnunarhegðun.
• Skynjun og vitsmunalegar breytingar:skert skynvirkni, minnkað verkjanæmi, skortur á staðbundnu vinnsluminni og hægara öfugsnúið nám.
• Taugainnkirtlabreytingar:marktækt lægra kortisól í plasma (P = 0.003) og serótónín (P = 0.046), með tilhneigingu í átt að lægra oxýtósíni.
• Efnaskiptabreytingar: 969 umbrotsefnigreindust, þ.á.m30 mismunandi umbrotsefni: 20 niður-reglurog10 upp-reglur. Dópamínvirk taugamótavirkni og fosfatidýlínósítólboð voru niður-stillt en meltingarferlar kolvetna voru upp-stilltir.
• Skipulagsbreytingar á heila:stækkað amygdala (P = 0.002), stækkaður miðheili (P = 0.002), stækkaðir sleglar (P < 0,001), og minnkað heila-grátt efnisrúmmál (P = 0.010). Framan-grá efni í framan var minnkað (P = 0.017).
• Tengingarbreytingar:byggingatengsl voru sterkari milli hliðarblaðs og hnakkablaða (P = 0.001) og á milli ennisblaðs og undirberkjarbygginga (P = 0.005). Virknanleg tenging í hvíld-ríki var meiri á milli fram- og hliðarblaða (óleiðrétt P=0.005).
• Lyfjafræðileg niðurstaða:ketamín gefið kl1,0 mg/kg, tvisvar í viku fyrir3,5 vikur, bætti ekki sárastig, hegðun, líkamsþyngd, kortisól, serótónín eða oxýtósín.

Rannsóknin veitir dýrmætan þýðingaramma, en þó ber að huga að nokkrum takmörkunum. SIB árgangurinn var lítill, með sumum samanburði á hegðunar- og taugamyndgreiningum sem eingöngu snerti3 SIB makakarog3 stjórna makaka. Athugun á líffræðilegum hrynjandi varði aðeins3 daga samfleytt, og flutningur yfir í nýtt umhverfi getur haft áhrif á hegðun. Að auki geta dýralíkön ekki endurskapað huglægan ásetning sem tengist NSSI manna.

Fyrir lyfjaþróun leggja þessar takmarkanir áherslu á þörfina fyrir staðlaða svipgerð, langtímavöktun og fyrirfram skilgreind virkniviðmið. Hjá Prisys Biotech er hægt að styrkja NHP nám með:

• Megindleg atferlissvipgerð, þar á meðal sjálfvirk myndbandsgreining, virknivöktun, stigagjöf í félagslegum samskiptum og lengdarmat á SIB tíðni, lengd og alvarleika sárs.
• Samþættir þýðingarendapunktar, sem sameinar klíníska meinafræði, taugainnkirtlalífmerki, lyfjahvörf, lyfhrif, MRI-myndgreiningu og greiningu á vefjum eða lífvökva lífmerkjum innan stýrðrar rannsóknar.

Þessir eiginleikar geta hjálpað styrktaraðilum að greina sjálfsprottinn hegðunarbreytileika frá meðferðartengdum-áhrifum og bæta túlkanleikaNHP verkungögn.

Þessi vinna sýnir fram á að sjálfsprottið SIB í rhesus macaques gæti þjónað sem svipgerðar-undirstaða NHP líkan til að meta meðferðir sem miða að tilfinningalegri stjórnun, hvatvísi, skynjunarvinnslu, vitsmuni og corticolimbic hringrás.

Fyrir lyfjaáætlanir getur líkanið verið sérstaklega gagnlegt þegar endapunktar eru valdir í samræmi við verkunarmáta. Serótónvirkt eða streituássinngrip gæti þurft kortisól og serótónínprófíl, á meðan miðtaugakerfismeðferð sem miðar að framkvæmdastjórn getur notið góðs af staðbundnu vinnsluminni, viðsnúningsnámi, segulómun og tengingarendapunktum í hvíld-ríki.

Skortur á verkun með litlum-skammti ketamíns sýnir einnig mikilvæga þýðingarreglu: lyf með klíníska virkni í skilgreindum sjúklingahópi getur ekki framkallað sömu svörun í NHP hópi sem skortir samsvarandi sjúkdóms-tengda svipgerð. Vandlega val á viðfangsefni, lagskipting í grunnlínu, hagræðingu leiðar og skammta og langvarandi eftirlit með lyfhrifum er því nauðsynleg.

Á heildina litið ætti að líta á sjálfsprottna SIB macaques sem fyrirmynd sérstakra þýðingarinnviðagerða frekar en fullkomna æxlun á NSSI manna. Þegar það er blandað saman við stranga atferlismælingu og fjölþætta lífmerkjagreiningu getur líkanið stutt kerfis-byggða skimun og forklínískar sannanir-á-hugmyndarannsóknum.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C, o.fl.Rannsókn á sjálfsprottinni sjálfs-skaðlegri hegðun og taugamyndatöku í Rhesus Macaques. doi: 10.34133/research.0782

Til að ræða hönnun rannsóknar, stefnu lífmerkja og mat á þýðingarvirkni, hafðu samband við Prisys Biotech fyrir sérsniðnaNHP taugageðræn verkun lyfja og samþætt hegðunar-taugamyndatakaþjónusta.

Hafðu samband við Prisys Biotech