Lítið truflandi RNA (siRNA) hefur komið fram sem vænleg nálgun fyrir markvissa genaþöggun og meðferðarþróun. Hins vegar er árangursrík sending enn ein helsta áskorunin í siRNA lyfjafræði. Núverandi afhendingaraðferðir, þar á meðal lípíð nanóagnir, veiruferjur og sameindasamtengingar, hafa hver um sig takmarkanir sem tengjast stöðugleika, vefjadreifingu, frumuupptöku, sérhæfni, eiturhrifum eða ónæmingargetu. Bæta afhendingu er enn nauðsynleg til að ná nægilegri váhrifum á fyrirhuguðum verkunarstað á sama tíma og viðunandi öryggissniði er viðhaldið.
Ómannlegir prímatar (NHP)getur veitt dýrmætar þýðingarupplýsingar við forklíníska þróun siRNA meðferða. Líkindi þeirra við menn í líffærafræði, lífeðlisfræði, erfðafræði og ónæmislíffræði gera þau gagnleg til að meta lyfjahvörf, lyfhrif, vefjadreifingu og öryggi. Það fer eftir sjúkdómslíkaninu og rannsóknarhönnuninni, NHP rannsóknir geta einnig hjálpað til við að meta markvirkni og sambandið milli útsetningar vefja og lyfjafræðilegra áhrifa.
Þessi grein fer yfir valdar aðferðir til að bæta siRNA afhendingu í NHP rannsóknum, með áherslu á nýja afhendingartækni og hugsanlega notkun þeirra í forklínískum rannsóknum. Það lítur einnig á gildi og takmarkanir NHP líkana við þróun siRNA lækninga.
Ný afhendingaraðferðir fyrir siRNA lyfjafræði í NHPs
Ein aðferð sem verið er að rannsaka er notkun exósóma sem siRNA flutningstæki. Exosomes eru utanfrumublöðrur sem frumur gefa út sem geta borið kjarnsýrur og aðrar lífsameindir. Hæfni þeirra til að hafa samskipti við viðtökufrumur og taka þátt í flutningi milli frumna hefur leitt til áhuga á hugsanlegri notkun þeirra sem burðarefni fyrir RNA meðferð. Hins vegar eru spurningar varðandi hleðsluhagkvæmni, vefjamiðun, samkvæmni framleiðslu, lyfjahvörf og öryggi enn mikilvæg atriði fyrir frekari þróun.
Rannsókn Wang o.fl. (2021) rannsakað exosome-miðlaða siRNA afhendingu í NHPs. Í rannsókninni voru exósóm úr mannafósturnýrnafrumum hlaðin siRNA sem miðar að lifrarbólgu B veiru (HBV) yfirborðsmótefnavaka (HBsAg) og gefin HBV-sýktum cynomolgus öpum. Rannsakendur mátu HBsAg og HBV DNA í sermi eftir meðferð. Niðurstöðurnar sem greint var frá bentu til minnkunar á þessum veirumerkjum eftir exosome-miðlaða siRNA afhendingu, sem styður möguleika á exosome-kerfum fyrir in vivo RNA afhendingu. Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að staðfesta endurgerðanleika, lyfjafræðilegan gang, lífdreifingu og öryggi þessarar aðferðar.
Ómskoðun -miðlað örbólueyðing (UMMD) táknar aðra nálgun sem verið er að rannsaka fyrir staðbundna afhendingu kjarnsýrumeðferðar. Í þessari stefnu er lækningafarmur tengdur við ómskoðun-svörunar örbólum. Eftir gjöf getur einbeitt ómskoðun valdið truflun á örbólum og getur auðveldað staðbundna losun og frumuupptöku á tilheyrandi farmi. Mögulegur kostur þessarar aðferðar er möguleikinn á að ná meiri staðbundinni stjórn á afhendingu, þó að virkni hennar sé háð þáttum eins og örbólusamsetningu, farmeiginleikum, ómskoðunarbreytum, aðgengi vefja og meðferðaraðstæðum.
Zhang o.fl. (2020) greindi frá NHP rannsókn þar sem rannsakað var ómskoðun-aðstoð við siRNA afhendingu sem miðar að angíótensíni-breytiensími 2 (ACE2). Í rannsókninni var metið hvort ómskoðun-miðluð sending gæti dregið úr tjáningu ACE2 í lungnavef. Niðurstöðurnar sem greint var frá bentu til minnkaðrar ACE2 tjáningar eftir meðferð og gáfu bráðabirgðavísbendingar sem studdu hagkvæmni -ómskoðunaraðstoðar á kjarnsýrugjöf í lungum. Slíkar aðferðir eru enn á tilraunastigi og frekari vinnu er þörf til að ákvarða skilvirkni þeirra, vefjasérhæfni, endingu genaþagnar og öryggi.
Hlutverk NHP líkana í siRNA þróun
Þróun siRNA meðferða krefst mats á mörgum stigum, allt frá sameindahönnun og hagræðingu á afhendingu til lyfjahvarfa, lyfhrifa, lífdreifingar og öryggismats. NHP rannsóknir geta veitt mikilvæga þýðingu á milli rannsókna á nagdýrum og klínískrar þróunar, sérstaklega þegar tegundamunur í marklíffræði, vefjadreifingu eða ónæmissvörun getur haft áhrif á túlkun forklínískra niðurstaðna.
Á sama tíma ætti NHP rannsóknir að vera hannaðar í kringum sérstakar þróunarspurningar frekar en að nota sem bein staðgengill fyrir eldri-stigslíkön. Viðeigandi tegund, sjúkdómslíkan, lyfjagjöf, endapunktar og sýnatökuaðferð fer eftir verkunarmáta, flutningsvettvangi, markvef og fyrirhugaðri klínískri notkun.
Áframhaldandi þróun afhendingartækni, ásamt vel-hönnuðum NHP lyfjafræðirannsóknum, gæti hjálpað til við að takast á við nokkrar af helstu áskorunum í þróun siRNA. Með því að samþætta PK/PD, lífdreifingu, sameindalífmerki og aðra þýðingarendapunkta getur það veitt ítarlegra mat á tengslum milli útsetningar fyrir siRNA, sending vefja, markvirkni og lyfjafræðilegrar svörunar.
